Le cholestérol : le bon, le mauvais, et des truands ?

Alors comme ça, Philippe Even publie un livre sur « la vérité sur le cholestérol ». Et de nous annoncer qu’il n’y a pas de bon, ou de mauvais cholestérol, et que sur 5 millions de français qui prennent des médicaments anti-cholestérols, au plus 500000 devraient continuer. Un scandale à près de 2 milliards d’euros pour la sécurité sociale ? Il est tant de refaire un point, depuis le début.

C’est quoi, le cholestérol ?

C’est une molécule faisant partie des lipides, au même titre que les acides gras (que vous pouvez déjà rencontrer ici et là). De la famille des stéroïdes, elle est caractérisée par ces quatre cycles carbonés accolés. [A noter que les stéroïdes sont une grande famille de composés, dont fait partie la testostérone, les oestrogènes, mais aussi les poisons du type glycosides cardiotoniques]

Cholestérol

Son rôle dans l’organisme est majeur : non seulement il est le précurseur de quasiment tous les stéroïdes que notre corps fabrique, mais de plus il est indispensable aux membranes cellulaires, en modulant leurs propriétés (rigidité, perméabilité,…).

Alors, pourquoi parle-t-on du bon et du mauvais cholestérol ?

En réalité, il n’existe qu’un seul cholestérol, c’est la molécule qui est schématisée juste au-dessus. Le bon et le mauvais cholestérol se rapportent aux transporteurs du cholestérol dans le sang. Ce lipide n’est pas soluble dans le sang, constitué essentiellement d’eau. Des protéines doivent donc le prendre en charge pour le transporter vers les cellules pour son utilisation, puis des cellules vers le foie lorsqu’il est « usé » (oxydé en réalité), ou s’il est en excès.

Il y a trois sortes de transporteurs : les LDL (Low Density Lipoproteins), HDL (High Density Lipoproteins), (et VLDL (Very Low Density Lipoproteins) dont on ne parlera pas ici, qui sont tranformés en LDL dans la circulation sanguine).

Les HDL sont considérés comme « le bon » cholestérol : elles sont responsables du transport depuis la circulation sanguine et les cellules vers le foie, où la molécule de cholestérol pourra être éliminée. Comme elles participent à son élimination, elle est associée à une réduction des risques cardiovasculaires. Une méta-analyse de 2009 publiée dans le British Medical Journal (BMJ) sur le sujet conclut cependant :

« Available data suggest that simply increasing the amount of circulating high density lipoprotein cholesterol does not reduce the risk of coronary heart disease events, coronary heart disease deaths, or total deaths »

Traduction grossière : les données disponibles suggèrent qu’augmenter la quantité de HDL ne réduit pas le risque de problèmes coronariens, de mortalité liée à des problèmes coronariens, et de mortalité générale.

Il semblerait ainsi que cette histoire de « bon cholestérol » ne veuille pas dire grand chose. Peut-être qu’il y en a plus chez certaines personnes, qui sont par ailleurs moins à risque, mais la relation entre quantité de HDL et risques pour la santé semble faible.

Pour être complet, les auteurs ajoutent qu’il faut donc se pencher davantage sur le problème des LDL, le « mauvais » cholestérol.

Les LDL ont pour rôle de transporter le cholestérol jusqu’aux cellules. Ils seraient responsables du dépôt de cholestérol sur les parois des vaisseaux sanguins. Manifestement, le mécanisme d’action de cette déposition n’est pas évident, comme en témoigne le ton surprenant de l’article de Wikipédia France sur le sujet (dommage qu’il n’y ait pas de références citées). Il semblerait néanmoins que lorsque les LDL sont partiellement dégradés, (par exemple par des polluants issus du tabac, pollution,…), ils sont digérés par des macrophages, ce qui causerait le relarguage du cholestérol qui pourrait se déposer sur la paroi des artères, débutant ainsi le processus de formation d’athérome (ou athérosclérose).

Actuellement, le dosage des LDL, représente un marqueur très observé par les médecins. Donc il ne s’agit pas du taux de choléstérol, mais le taux d’une des protéines qui le transportent qui semble être en cause. Cependant, la pertinence de cet indicateur est très contesté aujourd’hui.

En 2005, la valeur maximale de LDL retenue par l’AFSSAPS était de 1,6 g/L pour un patient sans facteur de risque, et pas plus de 0,7 pour les patients à haut risques. Sur la page Wikipédia des  »Lipoprotéines de basse densité », un important conflit d’intérêt est signalé parmi les experts chargés de rédiger ces recommandations. En fait, la théorie qui prévaut actuellement est celle du  »The lower, the better » : Plus le taux est bas, meilleur c’est.

Mais certains médecins et cardiologues militent pour l’abandon du  »curseur LDL-cholestérol », arguant qu’il n’est pas pertinent, et qu’il serait surtout un argument commercial pour des médicaments hypolipémiants. Par exemple, Orso, dans les commentaires de ce billet du très bon blog http://www.grangeblanche.com du cardiologue J.M. Vailloud, cite en particulier les recommandation du numéro 19 du Bulletin d’information de pharamacologie de Toulouse (p 49), qui indique deux éléments important, issu de travaux de 2012 (intitulés, il faut le noter :  »Three Reasons to Abandon Low-Density Lipoprotein Targets ») :

« le bénéfice relatif [d’un traitement] ne dépend pas de la cholestérolémie initiale des patients. »

Et

« on peut également se passer de la mesure régulière des concentrations lipidiques en cours de traitement : la nature et la posologie de ce dernier conditionnent seuls le bénéfice. »

Bon, donc si on résume, augmenter les HDL ne sert à rien, et le « curseur LDL » (décidément, j’aime bien ce terme !) n’est pas approprié. Même le programme de SVT au lycée est contredit par ces affirmations ! [Et un collègue à cheval sur la rigueur des notions qu’il enseigne est bien embêté !]

Alors qu’on parle de maladie cardiovasculaire (ou maladie coronarienne, c’est pareil dans le language courant), c’est-à-dire la première cause de mortalité chez les femmes, et de la seconde chez l’homme (en 2008), les préceptes médicaux sur la question semblent totalement dépassés.

Retour sur la maladie cardiovasculaire

Ne jetons pas l’anathème sur les médecins : La maladie cardiovasculaire a de multiples causes, qui ne sont pas très fermement établies . La première est sans doute l’âge. L’athérosclérose semble être un phénomène parfaitement normal chez l’être humain. Il faut bien mourir de quelque chose, comme disent les cyniques ! Les autres facteurs de risques sont l’hypertension artérielle, tabagisme, alcool, obésité, diabète… Bref, toute une palette d’éléments à prendre en compte, et qui se recoupent souvent !

Il est ainsi très difficile de s’y retrouver. Les mesures que l’on peut réaliser, la masse corporelle, la valeur de la tension, le taux de sucre, de tri-glycérides ne nous donnent pas accès aux causes de ce type de maladie, mais sont autant d’indices pour évaluer le risque. Normaliser ces valeurs par des médicaments, régimes, activité physique, peut permettre de diminuer la morbidité et mortalité des personnes à risques, mais il ne me paraît pas raisonnable de penser que la normalisation d’une seule de ces valeurs résolve le problème global. Bien sûr, je ne suis pas médecin, et j’attends avec impatience commentaires éclairés sur le sujet…

Et les statines, dans tout ça ?

Ce sont des molécules de structures assez diverses, qui ont pour point commun d’être inhibitrice d’une protéine-clé dans la synthèse de cholestérol, la HMG-CoA Reductase. (cliquez sur les miniatures pour avoir la structure en entier)

Ce qu’il y a de sûr, c’est que les statines sont faites pour baisser le taux de LDL. Et ça marche. Personne ne le nie. Le problème, comme nous venons de le voir, c’est que le taux de LDL n’est pas une donnée pertinente pour établir le risque d’accidents cardiovasculaires.

La question de leur efficacité fait débat. Pour plusieurs médecins, comme le Dr Even, ou  le cardiologue M. De Lorgeril (voir son blog), mais aussi le « Thincs » qui regroupe 96 médecins et chercheurs, les bienfaits des statines sont largement surestimés, et leurs effets secondaires largement sous-estimés. Pour eux, la faute incombe aux laboratoires pharmaceutiques, pour lesquels les enjeux se comptent en milliards de dollars (l’atorvastatine a rapporté en 2010 7,9 milliards de dollars à Pfizer [Peu de temps avant de tomber dans le domaine public, reconnaissons-le], et la rosuvastatine 6,8 milliards à AstraZeneca) (source).

Il est difficile, réellement, de se retrouver dans tous les travaux qui ont été menés sur le sujet.

Il faut déjà distinguer deux cas : la prévention primaire, c’est-à-dire la prise de statines chez des personnes potentiellement à risque cardiovasculaires, mais n’ayant jamais fait d’accidents, et la prévention secondaire, pour les personnes qui ont déjà eu un accident cardiovasculaire.

Commençons par regarder les recommandations de la Haute Autorité de la Santé (HAS), de février 2012 : il est reporté que « toutes statines confondues » le traitement permet d’enregistrer des diminutions de la morbidité/mortalité. Seulement, les statines ne sont pas toutes équivalentes :

• En prévention primaire, la simvastatine, la pravastatine, l’atosvastatine, et la rosuvastatine ont montré une efficacité chez des patients à haut risque cardiovasculaire. Il est à noter que toutes ces statines n’ont pas été testés sur tous les types patients : certaines ont été testés pour les diabétiques, d’autres pour les hypertendus non diabétiques, etc…
• En prévention secondaire (après un premier accident), l’atorvastatine et la rosuvastatine (les deux statines les plus récentes) « ne possèdent pas d’indications validées« . C’est donc naturellement la simvastatine et…l’atorvastatine et la rosuvastatine qui sont proposés !! J’espère avoir une explication dans les commentaires… [D’après le même Orso, sur le blog déjà cité : La rosuvastatine n’a pourtant aucune efficacité démontrée en prévention secondaire sur des critères cliniquement pertinents ! ] Il est à noter par ailleurs que la rosuvastatine n’est pas encore passé dans le domaine public, et rapporte plusieurs milliards de dollars par an à AstraZeneca.

Le document de la HAS me laisse dubitatif sur deux autres points.

Le premier, c’est l’omniprésence des taux de LDL. S’il ne s’agit pas d’un critère pertinent, pourquoi faire apparaître sa baisse comme un objectif thérapeutique en soi ?

Le second me gêne beaucoup : la HAS cite des études montrant l’efficacité des statines pour la prévention primaire de patients à haut risque, mais propose un tableau récapitulatif pour le choix des statines à prescrire où figurent des situations à risque « faible ou moyen ». Honnêtement, je ne comprends pas ce manque de cohérence. Une statine peut ainsi être proposée sans aucun facteur de risque, simplement sur la base du dépassement du taux de LDL, alors qu’elles n’ont pas été évaluées pour cela.

Plusieurs méta-analyses concernant l’utilisation des statines ont aussi été publiées par les « Cochrane Collaborations ». Cette ONG, reconnue pour ses méta-analyses et essais cliniques très rigoureux, fait autorité dans les milieux universitaires, industriels et jusqu’au sein de l’OMS. [Pour le terme méta-analyse, que j’utilise à tout va, allez voir sa définition sur Wikipédia]

Certaines d’entre elles portent sur des sujets périphériques, même si les enjeux sont de tailles :

• Les statines ont été considérées comme des candidates potentielles contre certains cancers, dont les mélanomes. La méta-analyse des Cochrane Collaborations s’intitule : « currently there is no clear evidence that cholesterol drugs reduce melanoma risk » Pas d’éléments en faveur des statines contre les cancers.
• Certains chercheurs ont cru déceler un avantage des statines contre la maladie d’Alzheimer. la méta-analyse des Cochrane collaborations conclut : there is insufficient evidence to recommend statins for the treatment of alzheimers disease or dementia. Pas suffisamment d’éléments pour recommander les statines contre Alzheimer et autre maladie neuro-dégénérative

Venons-en maintenant à l’essentiel. Statines et maladies cardiovasculaires. Trois méta-analyses ont été publiées sur le sujet par la « Cochrane Library » depuis 2011. Avec des conclusions très différentes !

La plus ancienne de ces trois publications a examiné les études menées entre 2001 et 2007. Elle est très critique à l’encontre des articles passés au crible : la responsable de la publication (Dr Taylor) déclare ainsi :

 « Si les effets des statines ont été clairement mis en lumière après un accident coronarien, leur rôle en prévention primaire est moins évident. La plupart des études concluant à leur intérêt chez les patients sans antécédent cardiovasculaire souffrent de larges biais ou d’insuffisances méthodologiques »

La faiblesse méthodologique de ces études ne permet pas de conclure sur un rôle protecteur des statines en prévention primaire (Voir cet article de l’époque du site www.theheart.org )

La seconde analyse a été publiée en septembre 2011. Elle porte sur l’effet des statines prises immédiatement après un accident cardiovasculaire. En effet, c’est dans les mois qui suivent immédiatement l’accident que le risque de rechute est le plus grand. La conclusion est claire : les statines prises dès les 15 premiers jours après l’accident n’améliorent pas les taux de mortalité (y compris la mortalité liés aux accidents cardiovasculaires) comparé aux soins habituels ou à des placebos. [Pour des médicaments censés limiter les risques de rechute, ce n’est pas très positif]

La troisième analyse est une actualisation de la première, avec les mêmes auteurs, publiée en janvier 2013. Il y a quelques jours à peine. Et va complètement à contre courant de la première. Taylor annonce que les statines sont performantes, réduisent  la mortalité globale, et ce, même en prévention primaire. De plus, les effets secondaires sont mineurs :

« Reductions in all-cause mortality, major vascular events and revascularisations were found with no excess of adverse events among people without evidence of CVD treated with statins.« 

Cette conclusion est surprenante, mais s’appuie, avec les mêmes standards qui font le sérieux des Cochrane Collaborations, sur les études plus récentes, publiées entre 2007 et 2012.

Le seul élément à noter, est la persistance de conflits d’intérêts. Toutes les publications retenues pour cette méta-analyse, comme d’ailleurs quasiment toutes les études réalisées à ce jour sur les statines, ont été financées par l’industrie pharmaceutique. Taylor considère que cela n’est pas une source de biais. Il me paraît évident que, sans préjuger des résultats, il est nécessaire que cela soit discuté. [Cette réflexion générale des conflits d’intérêts dans les revues est en train d’être menée, au sein des Cochrane Collaborations, comme en témoigne cette brève].

Personnellement, j’ai tendance à être très méfiant vis-à-vis de l’industrie pharmaceutique, de sa capacité à « améliorer » les résultats des études. Mais n’étant pas spécialiste, je ne me prononcerais pas davantage sur le sujet. Il semble que les statines aient un réel intérêt de santé publique, y compris en prévention primaire. Merci aux futurs nombreux commentateurs de contredire ou approuver en argumentant cette affirmation.

Je me permettrais deux remarques : il est très préjudiciable qu’il n’y ait pas d’étude qui compare réellement les différentes statines. Comme on peut le voir, elles ont des structures chimiques très différentes. Cela implique nécessairement un comportement in vivo et des effets secondaires différents. Savoir celles qui ont le meilleurs rapport bénéfices/risques est nécessaire, surtout compte tenu des volumes de statines consommées dans le monde.

Je laisse les derniers mot sur ce point à Jean-Marie Vailloud (cardiologue, auteur du blog grangeblanche.com, pour rappel):

« Je ne sais pas trop quoi penser. Les seules grandes études randomisées montrent une diminution de la morbi-mortalité sous statines, surtout en prévention secondaire.
Aucune donnée de bonne qualité me semble aller contre. Évidemment, seule l’industrie a assez d’argent pour monter une nouvelle étude. Et pourquoi le ferait-elle ? De Lorgeril pourra toujours écrire de magnifiques revues, tant qu’il ne publiera pas des données robustes, je n’arrêterai pas les statines de mes patients cardiaques…
Par contre, je freine des 4 fers quand un pauvre « patient » uniquement dyslipidémique se retrouve avec une statine d’emblée, surtout si il se plaint d’effets secondaires!« 

Finalement, c’est mauvais pour la santé, le cholestérol ? Et quel impact pour nos habitudes alimentaires ?

Ce qui semble mauvais pour notre santé est un ensemble de facteur, de mauvaises habitudes alimentaires, de sédentarité, de consommation d’alcool, de tabac, de non traitement de certains facteurs de risque comme l’hypertension. Comme on vient de le voir, le cholestérol n’a que peu de chose à voir avec cela. Certains vont même plus loin : comment expliquer que les inuits, dont l’alimentation contient un taux énorme de cholestérol (en provenance de graisse de phoque par exemple) n’aient pas plus d’accidents cardiovasculaires que les japonais, dont le régime est pauvre en graisse animale ?

Lecerf et De Lorgeril ont réalisé une revue de la littérature en 2011 à ce sujet, publiée dans le Brtish Journal of Nutrition. Leur conclusion est claire :

« Epidemiological data do not support a link between dietary cholesterol and CVD » (CVD = Cardiovascular Desease)

Cela doit avoir un impact sur nos habitudes alimentaires, en particulier pour tous ceux qui font des régimes anti-cholestérol, parfois très contraignants, sans viande, sans oeufs, sans beurre… Cela ne servirait à rien !

Précisément, le cholestérol que l’on a dans le corps provient de deux sources distinctes : l’alimentation d’une part, et par synthèse dans le foie et dans les intestins d’autre part. Le corps humain a évidemment la possibilité de réguler l’une et l’autre de ces sources : en diminuant l’absorption du cholestérol alimentaire, ou en modulant sa production interne. Ainsi, la quantité de cholestérol circulant dans l’organisme peut être stable, quelque soit le mode d’alimentation. Ce qui ne veut pas dire que manger n’importe quoi est bon pour la santé bien sûr, mais ces régimes contraignants n’ont pas lieu de remplacer une alimentation équilibrée, aux sources de graisses et de nutriments variées.

[Notons, à propos de cet article de De Lorgeril, qu’il ne s’agit pas d’une méta-analyse, dans lesquelles l’ensemble des essais sont re-traités d’un point de vue statistique, mais d’une revue de la littérature, qui fait état des connaissances sur le sujet, sans nouveau traitement des données.]

En conclusion de tout cela ?

Il ne semble donc pas y avoir de « scandale statine ». Mais beaucoup de points d’ombre, depuis les recommandations de la HAS jusqu’aux éventuels conflits d’intérêts demande à être éclairés. Et aux médecins d’actualiser leurs connaissances, afin de prescrire le bon traitement, le bon régime (ou ne pas en prescrire, ce qui semble plus raisonnable !), en bonne évaluation de la situation et des risques.

Allez, messieurs les chercheurs en médecine, encore un effort pour approcher d’une évaluation fiable et incontestable des facteurs de risque cardiovasculaire. Et puisqu’on y est, de permettre, un jour peut-être, des évaluations éloignées de tout conflit d’intérêt.

Update du 24 Février 2013 : Dominique Dupagne, administrateur du site www.atoute.org, a publié sur son site « La saga du cholestérol« , où il détaille les « doutes » sur les statines, en particulier suite aux travaux de De Lorgeril, qui montreraient qu’une alimentation de type « méditerrannéenne » permettait d’obtenir de meilleurs résultats que les statines. Quand on a en tête cette carte (merci à @DDupagne qui l’a partagée sur Twitter), on a, effectivement beaucoup de question à se poser sur l’importance des habitudes alimentaires en particulier :