[Flash Info Chimie] #4 nouvelle synthèse totale d’un anti-hépatite B

La synthèse totale en chimie organique, c’est proposer un moyen d’obtenir un composé naturel, ou d’intérêt biologique, en une succession de réactions chimiques à partir de molécules courantes, disponibles, et pas (trop) chères.

Dans cet article publié dans le Journal Of Organic Chemistry, c’est de la synthèse totale de l’entecavir qu’il s’agit. Cette molécule est la dernière arrivée parmi les traitements de l’hépatite B, qui fait encore aujourd’hui 600000 morts par an dans le monde. Cette molécule est un analogue d’un nucléoside, la désoxyguanosine, et va s’insérer à la place de cette dernière dans l’ADN, et bloquer la machinerie enzymatique qui permet la transcription, la réplication du code génétique du virus de l’hépatite B.

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En 2015, cette molécule tombera dans le domaine public aux USA, et ouvrira ainsi la porte vers une démocratisation de ce traitement dont le prix est pour la majeure partie de la planète, totalement exorbitant (en France, remboursée à 65 % : la boîte est à 477,75 €, dure 1 mois, et la durée du traitement peut être de plusieurs années ! (source : Santé a-z) ).

La recherche de voies de synthèse pratiques, simples, et réalisable en quantités industrielles est donc particulièrement intéressante. Ici, l’équipe espagnole de J. Farras propose une nouvelle voie, originale. Au lieu de partir d’un cyclopentane (cycle de 5 carbones), et de le fonctionnaliser petit à petit pour arriver à la partie gauche de la molécule, avant de rajouter la purine (le bi-cycle azoté), ils ont construit un intermédiaire linéaire, contenant toutes les fonctionnalités, qui par une cyclisation a pu donner le cycle construit entièrement, près à être relié à la purine pour donner le médicament final.

Il s’agit ici d’un résumé de la synthèse, pas d’une réaction « réelle ». L’important est de visualiser comment se répartissent les atomes du cycle à 5 carbones dans les produits de départ. (source)

Pour les amateurs, l’étape clé de cyclisation est l’addition d’un alcyne vrai sur un époxyde, grâce à du dichlorure de titanocène (Cp2TiCl2) :

(R et R’ sont des groupements protecteurs, qui permettent d’éviter des réactions parasites avec les oxygènes (source)

Pour résumer, cette équipe a mis au point une synthèse en 11 étapes, originale et plutôt efficace. Une question, cependant, reste : pour que cette synthèse soit autre chose qu’un exercice de style académique (ce qui a, en soi, une certaine utilité, j’en conviens) il faut qu’elle soit réalisable à grande échelle. Si les auteurs ont pris soin de la réaliser pour obtenir plusieurs grammes , ce qui est déjà beaucoup en chimie fine, il n’y a aucune assurance que ce travail puisse être transposer à l’échelle du kilogramme, ce qui est un minimum.

« Total Synthesis of Entecavir » J. Velasco et al., J. Org. Chem. 2013, Article ASAP.