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Les chimistes vous le diront : obtenir des composés organiques sous forme cristalline relève plus de l’art que de la technique. Oh, il existe des méthodes, nombreuses, toutes les plus ingénieuses les unes que les autres… Mais à savoir celle qui va marcher…

En général, à la fin d’une purification, les produits, censés être solides, se retrouvent sous forme d’une sorte d’huile. En attendant un peu, beaucoup (à la folie parfois !), ou en grattant le récipient à l’aide d’une spatule en métal, ou d’une baguette en verre (ce n’est pas pareil !), ou en ajoutant des solvants dans lesquels les produits sont plus ou moins solubles, on espère créer les conditions favorables à la transformation de ce liquide visqueux en solide. Un jour, je parlerais de toutes ces techniques, et des nombreuses prières que j’ai adressé aux dieux des cristaux pendant mes années en laboratoire…

Le mysticisme qui entoure la cristallisation de ces huiles est telle qu’un chercheur m’a un jour déclaré :

C’est dingue : on galère comme des malades pour cristalliser les nouveaux produits. Par contre, un produit qui a été synthétisé dans ce labo, même si c’était 10 ans en arrière, il cristallise immédiatement.

Bon, bref. Revenons à la publication.

En pharmacie, l’obtention des composés sous forme cristalline est une étape critique. Et si on sait créer et utiliser des inhibiteurs, on manque cruellement de promoteurs de cristallisation. Des chimistes de l’Université du Michigan (USA) présente dans cet article une nouvelle approche pour inventer des promoteurs :

Pour inhiber la cristallisation d’un produit présent dans un solvant dans lequel il est insoluble, il faut augmenter sa solubilité. Pour cela, on peut, par exemple ajouter une autre espèce chimique, elle parfaitement soluble, qui va se lier au produit, et ainsi le maintenir en solution. C’est ni plus ni moins le rôle du savon qui permet de solubiliser la graisse dans l’eau de la douche ou de la vaisselle !

Ici, les chercheurs se sont inspirés de ces inhibiteurs, mais au lieu de les laisser en solution, ils les ont fait polymériser, et fixés sur un support solide. Cette fois, les liaisons inter-moléculaires ne sont pas facteurs de solubilisation, mais au contraire, pré-organise les molécules, et favorise la nucléation, c’est-à-dire des premiers germes cristallins.

A gauche : les molécules d’intérêt (en bleu) sont liés (liaisons pointillées rouge) aux inhibiteurs de cristallisation (gris), et restent en solution (de façon désorganisée)
A droite : les « inhibiteurs » sont réunis sous forme d’un seul polymère permettent l’organisation du composé d’intérêt

En utilisant comme le paracétamol et l’acide méfénamique (le « Ponstyl ») comme composés modèles, les chercheurs ont ainsi montré que la vitesse de cristallisation était considérablement augmentée (jusqu’à 100 fois plus grande) en présence du polymère correspondant.

« Controlling Phramaceutical Crystallization with Designed Polymers Heteronuclei » L. Y. Pfund et al. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (2), 871-875

Dans mon ex-labo de thèse, on fait de la belle chimie. Bon, il s’agit de méthodologie de synthèse, alors c’est pas très sexy, pas très vendeur… Pourtant, l’équipe de Olivier Baudoin proposent des innovations en synthèse qui méritent vraiment le détour.

Il y a quelques jours, ils ont publié une synthèse totale qui fait appel à deux réactions de type « activation C(sp3)-H ». Pas mal, non ??

Bon explication de texte… Lorsqu’on construit des molécules en chimie organique, on souhaite, la plupart du temps, créer de nouvelles liaisons entre un carbone et un autre carbone, ou un oxygène, ou encore un azote. Une des méthodes les plus utilisées consiste à réaliser un couplage entre deux molécules :

et sont les groupements d’atomes que l’on veut lier entre eux, alors que X et Y sont ce qu’on appelle des « groupes partants« , atomes ou groupes d’atomes éliminés lors de la réaction. En général, X et/ou Y sont des atomes de chlore, brome, iode, ou des groupes d’atomes assez imposants. Enfin, ces réactions de couplages sont la plupart du temps catalysées par des métaux comme le cuivre, le palladium, le rhodium, etc…

Le principe des réactions avec « activation C-H », c’est de s’affranchir des groupes partants : on va réaliser des réactions de couplages qui ressembleront plutôt à ça :

(J’ai mis entre guillemets le « H-H », car les hydrogènes vont être la plupart du temps captés par des adjuvants à la réaction. De plus, il reste souvent un des deux groupes X ou Y…).

Catalysées aussi des métaux, principalement le palladium, ces activations C-H permettent d’éviter l’introduction des groupes partants. Mais elles ne sont pas aisées : les liaisons entre les carbones et hydrogènes sont d’une part difficiles à casser, d’autre part elles sont très nombreuses, et les réactions habituelles pour les modifier sont très peu spécifiques, et vont taper un peu n’importe où dans la molécule… Pourtant, beaucoup d’équipes de recherche explorent cette voie, pouvant permettre des simplifications conséquentes dans la synthèse de produits complexes à haute valeur ajoutée.

Dans cette publication, D. Dailler et ses collègues, de Lyon, ont réalisé la synthèse de plusieurs produits naturels marins de la famille des aeruginosines, anti-viraux potentiels. Ce qui est plutôt sympa, c’est que leur travail présente successivement deux réactions d’activations C-H, et permet l’obtention des produits finaux en 17 étapes, et surtout en quantité beaucoup plus importantes que les synthèses précédentes : près de 1 g d’aeruginosine 298A ! (Oui, on est en chimie fine, où 10 mg, c’est sympa, 100 mg, c’est déjà beaucoup beaucoup, et 1g, une quantité  quasi-industrielle ! )

« A General and Scalable Synthesis of Aeruginosin Marine Natural Products Based on Two Strategic C(sp³)H Activation Reaction » D.Dailler, G. Danoun, O. Baudoin, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, Early View

Le platine est très utilisé pour réaliser des hydrogénations de doubles liaisons. Cela consiste simplement en l’ajout de deux atomes d’hydrogène, sur une fonction alcène (double liaison entre deux carbones) ou sur une fonction carbonyle (double liaison entre un carbone et un oxygène).

La façon la plus courante de réaliser des hydrogénations implique un catalyseur hétérogène : le métal, sous forme solide, est introduit dans la solution (liquide) qui contient les réactifs, dissouts dans un solvant. La réaction a donc lieu au niveau de la surface métallique du catalyseur.

Afin d’améliorer les qualités du catalyseur, il faut donc que cette surface soit la plus grande possible : les métaux sont ainsi souvent déposés en couches très fines sur un substrat inerte (charbon, silice,…) pour maximiser cette surface.

Avec l’engouement (justifié) pour les nanotechnologies, les chercheurs développent des nanoparticules pour la catalyse hétérogène. L’intérêt est double :

• Lors de leur synthèse, on peut contrôler la taille, la forme, la surface des nanoparticules. On peut les modifier facilement, et ainsi moduler leurs propriétés catalytiques
• Leur surface de contact est très grande, compte tenu de leur faible taille

Dans l’article dont il est question ici, les chercheurs ont « décorés » les nanoparticules avec des prolines, un acide aminé.

a) une molécule de proline
b) La nanoparticule décorée avec une proline (il faut imaginer la nanoparticule quasiment recouverte de prolines en réalité)

L’idée était de voir quel pouvait en être les conséquences sur l’efficacité, et la sélectivité de la catalyse. Grosso modo, ce qui est attendu, dans ces cas là, c’est une meilleure sélectivité (seules les doubles liaisons les plus fragiles / les plus accessibles sont hydrogénées), au détriment de l’efficacité (il y a moins de surface disponible, donc une moins grande accessibilité du métal). Ce qui est intéressant, c’est qu’il y a eu effectivement gain de sélectivité dans leur réaction test, mais aussi gain d’efficacité !

La réaction modèle est l’hydrogénation de l’acétophénone (à gauche). Sans « décoration » on obtient un mélange (en haut), à une vitesse de réaction plus faible qu’avec décoration, où on obtient une seule espèce chimique (en bas)

Ce qui semble se passer, c’est que les prolines jouent le rôle de « recruteurs » des réactifs, et ainsi les rapprochent efficacement du métal. Cela permet finalement une augmentation de la vitesse de réaction, même si les prolines occupent de la place, et diminuent la surface active du catalyseur…

[Pour les amateurs, voici le cycle catalytique proposé par les auteurs. Alors que d’habitude, les deux H du dihydrogène sont sur le métal, là, on voit qu’il y en a un seul sur le platine, et un sur l’azote de la proline, Cette liaison N-H entre en interaction avec l’oxygène de la fonction carbonyle de l’acétophénone, ce qui provoque une plus grande réactivité de la double liaison, et l’accélération de l’addition des hydrogènes…  

Functionalization of Platinum Nanoparticles with l-Proline: Simultaneous Enhancements of Catalytic Activity and Selectivity I. Shrade et al. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137 (2), pp 905–912