Dans le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire de la semaine dernière ( disponible ici en format PDF) , il n’y avait pas qu’une étude sur l’alcool et les jeunes (dont on a entendu parler sur tous les médias. Un article fort intéressant se trouve à la vingtième page, et s’intitule :

« Consommation d’alcool pendant la grossesse et santé périnatale en France en 2010 »

Il s’agit ici de faire un point sur la consommation d’alcool en France, et sur certaines des conséquences éventuelles de cette consommation sur la santé du nouveau-né. Cette étude statistique se base sur un questionnaire qui a été rempli par plus de 13000 femmes en France métropolitaine et DOM-TOM.

Le premier constat, est que 77 % des femmes interrogées déclarent ne pas avoir consommé la moindre goutte d’alcool pendant leur grossesse. Sur les 23 %, seules 2,5 % ont déclaré avoir bu plus d’une fois par mois. Les messages de prévention sur la dangerosité de l’alcool pendant la grossesse ont sans doute porté leurs fruits.

De façon plutôt surprenante, ce sont les femmes de niveau d’étude les plus élevées, les plus âgées, multipares et qui travaillent pendant leur grossesse qui se laissent aller à un petit verre !

Mais réfléchissons un peu… Cette étude est faite sur la base de déclaration. Or, il est évident qu’il est dur d’assumer consommer de l’alcool pendant sa grossesse. Les femmes citées plus haut ne sont-elles pas celles qui ont suffisamment d’assurance pour le déclarer ? Faisons un peu de psychologie de bas étage… Une femme qui a déjà eu 2 ou 3 enfants a déjà fait ses preuves, en tant que « bonne » femme enceinte. Qu’a-t-elle à perdre à annoncer qu’elle n’a pas suivi à la lettre les recommandations officielles ? Et à l’opposé, une jeune mère, qui attend son premier enfant, doit prouver qu’elle est une « bonne mère », et donc, qui applique scrupuleusement les consignes médicales…

Le second constat, porte sur les conséquences de l’alcool pendant la grossesse. Le message fréquemment véhiculé par les médias, les médecins, est qu’il n’y a pas d’alternative envisageable à l’abstinence totale. On peut entendre ci et là des médecins annoncer le risque de mort in utero, ou de malformation foetale dès la première goutte. Les conclusions de cette étude, et des autres études qui sont cités sont plutôt rassurantes pour les faibles consommations. Les deux indicateurs qui ont été retenus sont la prématurité et l’hypotrophie (petit poids, petite taille) à la naissance.

Les auteurs déclarent ainsi :

Le taux de prématurité (accouchement avant 37 semaines révolues d’aménorrhée) n’est pas différent selon la fréquence de consommation de boissons alcoolisées. Il est légèrement plus élevé pour les femmes qui déclarent boire 2 verres ou plus au cours d’une journée ordinaire mais la différence n’est pas significative.

Et puis :

Le pourcentage d’hypotrophie – poids de naissance inférieur au 10e percentile rapporté à l’âge gestationnel à partir des courbes Audipog (Association des utilisateurs de dossiers informatisés en pédiatrie, obstétrique et gynécologie) – ne varie pas significativement selon la fréquence de consommation de boissons alcoolisées. En revanche, il est plus élevé pour les femmes qui ont bu 2 verres ou plus au cours d’une journée ordinaire ou pour celles qui ont bu 3 verres ou plus lors d’une même occasion une fois par mois ou plus souvent.

Je suppose que ces deux marqueurs étaient sans doute les plus caractéristiques, et donc les plus susceptibles de varier avec la consommation d’alcool. Cependant, les auteurs souligne prudemment :

Les connaissances scientifiques actuelles ne permettent pas de fixer un seuil de sécurité au-dessous duquel la consommation d’alcool serait sans danger. Il faut rappeler que la consommation d’alcool pendant la grossesse peut avoir des effets
non seulement sur la période périnatale, mais également sur le développement neuro-comportemental de l’enfant. De ce fait, le message recommandant de ne pas boire d’alcool pendant la grossesse reste d’actualité.

Lorsqu’on lit pourtant les conclusions des autres études qui sont reportées dans cet article, il semble bien qu’une consommation faible d’alcool soit effectivement sûre. Une méta-analyse de 2011 de Potra et coll. indique que le risque d’hypotrophie apparaît au-delà de 1 verre par jour, et le risque de prématurité à partir de 3 verres par jour. Bien sûr, pour les grandes consommations, le risques est avéré : d’après une étude danoise, la prématurité était trois fois plus fréquente chez les femmes qui buvaient 10 verres ou plus par semaine, que chez les femmes qui en buvait 1 ou moins…

Deux autres marqueurs nécessiteraient sans doute d’être éclairés : le risque de fausse-couche (précoce ou tardive), et le risque neuro-comportemental de l’enfant. Je n’ai pas trouvé de donnée pour le premier. Tous les sites disent et répètent qu’il ne faut pas consommer d’alcool, ce qui est évidemment mieux, mais sans faire référence à aucune étude…

Pour le second risque, des études ont été menée. Une des dernières (en 2008) a d’ailleurs fait grand bruit, ayant une conclusion qui a surpris tout le monde : La consommation de 1 ou 2 verres par semaine durant toute la grossesse n’a aucune conséquence sur la santé mentale des enfants à 3 ans. (contrairement aux grosses cuites, qui sont définitivement néfastes) (Il semblerait même que les enfants des mères qui ont bu de l’alcool de façon occasionnelle présentent de façon statistiquement fiable un peu moins de troubles du comportement !) (lire l’étude ici, et un résumé grand public ici)

Je ne souhaite aucunement faire ici l’apologie de l’alcool pendant la grossesse, ni de façon plus général d’ailleurs. N’oublions pas que le nombre de décès attribuable à la consommation d’alcool en France est de 49000 en 2009, soit près de 10 % des décès cette année là (source : BEH page 3) !

Mais n’oublions pas non plus que la consommation occasionnelle, et en quantité raisonnable n’est pas forcément une aberration, une tare, et un danger pour la vie, que l’on soit enceinte, ou pas.

L’énorme intérêt de ce type de réaction dont il existe un assez grand nombre d’exemple, c’est que le catalyseur est bio-compatible, c’est-à-dire que cette réaction peut avoir lieu in vivo, sur des composés d’intérêts biologiques modifiés, voire même sur des cellules qui exhibent en surface un de ces deux groupements ! Ainsi on a pu greffer sur des cellules qui exprimait des groupements azide diverses molécules qui contenait un alcyne.

Dans cette courte revue, ce sont des réactions « clip » photo-induite qui sont mise à l’honneur. Leur intérêt et de pouvoir se passer d’un catalyseur, qui pourrait malgré tout interférer avec le milieu.

Un des travaux exposés ici a ainsi été de connecter des cellules exhibant des fonctions azides à des sondes fluorescentes :

Un autre type de travaux consiste en une photo-lithographie : une impression de motifs en PEG (poly-éthylène-glycol) a été rendu possible grâce à une réaction « clip » entre une surface fonctionnalisée avec des groupes azides, et un PEG fonctionnalisé avec des alcynes terminaux, simplement en éclairant à l’aide d’un masque :

D’autres exemples sont bien sûr présentés. Ce qui est intéressant dans la philosophie de la « click chemistry », c’est que la chimie devient vraiment un outil pour modifier rapidement, efficacement un matériau. Il est en effet souvent dommage de voir des efforts de recherche énorme pour mettre en place un simple « bras » de liaison entre deux molécules.

« Light-Induced Click Reactions«  M.A. Tasdelen, Y. Yagci, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2-11

Pour la « click chemistry », on pourra aussi lire : http://en.wikipedia.org/wiki/Click_chemistry

Détecter des quantités… indétectables

La détection de quantités infimes de polluants, poisons, drogues, protéines est aujourd’hui une discipline de recherche très riche. Que cela soit dans les domaines de la police scientifique, l’écologie, la biologie, ou même la physique théorique, les applications sont très importantes.

En particulier, dans le domaine du diagnostic médical, la détection de certains marqueurs (en général de nature protéinique) présents en quantités infinitésimale, est un enjeu majeur. Qu’il s’agisse de marqueurs de maladies génétiques, de cancers, etc., ils se trouvent parfois à des concentrations très faible, (quelques nanogrammes par litre de sang, soit 0,000000001 g/L) .. S’il s’agit de matériel génétique, on peut parfois réaliser une PCR , mais dans les autres cas, on n’a pas beaucoup de solution.

Des chercheurs proposent dans cet article tiré du Journal of American Chemical Society (plus précisément, d’une nouvelle rubrique « Just Accepted« , pour laquelle les articles n’ont pas encore de numéro de page et de date de publication), une nouvelle technique assez originale :

Ils ont réalisé un hydrogel (gel contenant de l’eau ! ) sur lequel est greffé deux aptamères (c’est à dire une petite séquence ADN, ARN, ou peptidique) différents, mais spécifiques d’une même protéine. Lorsque celle-ci est en contact avec ce gel, elle se lie aux deux aptamères, ce qui provoque la contraction du gel, qui diminue donc de volume. Ce qui est assez impressionnant, c’est qu’avec des concentrations en protéines ciblées de 10⁻¹² mol par litre, (environ 0,000000000000001 g par litre ! ), on a déjà une réponse nette du gel, qui se contracte de 5 – 6 % .

a. et b. :les aptamères utilisés, avec leur « bras » d’accrochage aux molécules qui composent le gel
c. L’hydrogel en action (source)

Les hydrogels qui répondent à un marqueur ne sont pas réellement nouveau en fait. Certains existaient déjà, avec comme « détecteur » des anticorps, protéines, glycoprotéines. Mais jamais cette sensibilité n’avait été atteinte. D’après les auteurs, cette technique, peu chère, simple à mettre en place est suffisamment efficace pour concurrencer les méthodes de détection actuelles, nécessitant à la fois du matériel de pointe, et des agents très qualifiés.

« Macromolecular amplification of binding response in super-aptamer hydrogels »
Wei Bai, Nicholas A Gariano, and David A Spivak, J. Am. Chem. Soc. 2013 « Just Accepted »

Parce que c’est une des raisons de la grande qualité de ce parc : les oiseaux y semblent parfaitement à leur place. Les cigognes nichent au sommet des poteaux des volières de perroquets, le héron pêche dans l’étang des pélicans, et les col-verts… Bon, les col-verts sont partout. Au milieu des autruches, près des grues cendrées, dans les pattes des visiteurs, etc…

Alors; pour vous mettre l’eau à la bouche, j’ai pris quelques photos de quelques animaux… Je préviens tout de suite, je ne suis pas photographe animalier. Ces photos sont en licence CC-BY-SA, et ne sont là que pour montrer un peu la diversité des oiseaux que l’on peut voir (si vous les voulez avec une meilleure résolution, y a qu’à me contacter, je peux les envoyer par mail)…

Canard Carolin ou Branchu, faisant sans doute la sieste. Quand on n’a vu que des espèces de canard européennes, les couleurs éclatantes de cette espèce sont impressionnantes !!

Bon, y a pas non plus que des canards…

La petite chouette chevêche. La plus diurne des chouettes, d’après Wikipédia. Tant mieux !

Restons dans les rapaces. Saurais-vous reconnaître cet oisillon ? Facile !

Une légende accompagnait sa couveuse :  »Cet oisillon n’est PAS en mauvaise santé, ni prématuré ! » Alors, qui est il ?

Continuons, notre visite (dans le désordre) avec un autre charognard, non rapace cette fois.

Le marabout se dore au soleil, ses immenses ailes noires grandes déployées. Un biologiste me dira sans aucun doute en quoi la « glotte » présente un avantage évolutif pour cette espèce !

Le même marabout, assis. On remarque bien le crâne décharné, et la position caractéristiques des échassiers (?), pattes fléchies.

On continue, toujours dans le désordre. Une des stars des zoos maintenant, en liberté dans ce parc :

Hum… Il est plus connu « à l’endroit »

Ce qui est fou, c’est qu’il avait beau faire la roue, j’étais le seul à essayer de le prendre en photo… Ça marche pas fort pour lui, question drague !

Tiens, au milieu de ces oiseaux bien connus, un canard mystère ! Vous sauriez le reconnaître ? (Pour tout vous dire, moi non.)

Une jolie tête noire et blanche… Mais qui est il ?

Bien sûr, il y a des autruches dans ce parc. Mais ici, ce n’en est pas une. Une idée ? (Cette fois, moi je sais !)

En fait, les autruches sont plus grosses, mais nettement moins bien plumées !

Quelques oiseaux tropicaux maintenant.

Toucan Vitellin. Il était tout mignon, mais quel boucan !

Le spatule rose. On dirait presque qu’il est dans son habitat naturel. C’est un ibis rouge juste derrière.

Un cacatoès blanc, dans sa cage. Classique !

Les échassiers sont souvent à l’honneur dans ce parc… En voici deux, magnifiques, et de tailles vraiment impressionnantes (au delà de 1m50 )

Grue Caronculée. 1m75 de haut tout de même. Et une photogénie impressionnante !

J’ai oublié de relever le nom de cet animal là… Quelqu’un saurait le reconnaître, grâce à sa tête rouge ? On remarque aussi la même position, pattes pliées, que le marabout plus haut…

Un oiseau qui m’a vraiment charmé pour le coup, c’est cette petite échasse américaine. Une vingtaine de centimètre, des yeux à tomber, une silhouette merveilleuse…

Simplement trop claaaassse.

Enfin, pour finir, cet oiseau, discret dans la serre des ibis, spatules, et flamands roses… Mais qui est-il ?

Un ornithologue, pour me donner le nom de cet oiseau ?

Voilà. Ainsi s’achève ce billet joliment illustré. Vous me direz, il en manque, des oiseaux, et des plus impressionnants ! Des condors, des grand-ducs, ibis, aras magnifiques, cigognes, pélicans, calaos… Oui, mais ce que j’apprécie souvent, c’est le petit oiseau discret, ou celui qui dort, ou celui que personne ne connaît. Les autres, on en trouve partout, des photos ! [Bon, et puis prendre des photos d'une main, avec un enfant dans l'autre bras, et un gros sac-à-dos pour le pique-nique ... C'est pas facile facile ! ]

Donc, le parc des oiseaux, avec ou sans enfants, c’est assez formidable. Voilà ! Bonne sortie !

Forcément, on cherche dans l’enfance… Le soucis, c’est que pour les souvenirs de jeunesse, j’ai une mémoire de poisson rouge… Alors je me souviens juste que j’ai toujours bien aimé ça. Un de mes premiers raisonnements scientifiques portait sur la température idéale de l’eau pour éteindre un feu. Il était très construit, très argumenté, très … faux en fait. Mais j’étais en primaire, sans doute en CP ou en CE1.

Après, tout s’est enchaîné. Du « Journal de Mickey », je suis passé à « Science et Vie Junior », puis « Science et Vie », et au lycée « La Recherche ». La pente fatale, en quelque sorte. Pour cela, je n’ai pas été véritablement été aidé par ma famille. Seul mon arrière grand-père paternel avait fait une carrière « scientifique », et ayant été polytechnicien « parce qu’à 20 ans, il ne savait pas quoi faire de sa vie, alors il a décidé de choisir le plus tard possible« . Bref, au collège, sans savoir ce que cela signifiait, je disais « Plus tard, je serais polytechnicien, et prix Nobel de Physique« .

C’est comme ça que ma « carrière » scientifique a commencé : j’avais, dans mon plus jeune âge, décidé que « j’aimais la science ». Je suis persuadé qu’un bon conditionnement social et sexuel (mes soeurs, elles, étaient « littéraires », forcément) n’a rien arrangé de toute façon. Seulement, ce « j’aime la science », peut-être artificiel, a trouvé un fort écho dans la curiosité qui m’a toujours animé. Ah oui. ça je suis curieux. Que même que si c’est un péché, je rôtirais en enfer pendant de très long siècles. J’aime avoir plein de questions en tête, j’aime qu’on m’en pose encore, j’aime apprendre toujours davantage. Et j’aime l’intense satisfaction que l’on ressent lorsqu’enfin, un début d’explication se dessine. Oh, pas forcément besoin d’aller dans les méandres de la cosmologie ou de la mécanique quantique pour cela, la vie de chacun d’entre nous regorge de « petits » phénomènes physiques, biologiques, chimiques formidables, et se poser la question du pourquoi du comment de ces petites choses est un bonheur imprescriptible.

Marc, sur son billet, dit qu’il aurait pu tout aussi bien faire de l’histoire ou des sciences sociales. Quelque part, il me manquait beaucoup de recul lorsque j’étais au lycée, et que j’ai choisi les filières scientifiques, pour me rendre compte de l’intérêt immense qu’avait les sciences humaines. J’adorais Albert Camus, l’histoire et la géographie politique, j’étais en première ligne lors des manifestations des lycéens de 98, j’écrivais plein de nouvelles fantaisistes, et parcourrais pendant des heures et des heures, carnet de note à la main, le département des antiquités orientales. Mais jamais ni les sciences politiques, ni la sociologie, ni les autres sciences humaines ne sont apparues comme des alternatives réelles aux études scientifiques. Je le regrette beaucoup aujourd’hui. Je me serais sans doute quand même orienté vers les sciences, mais je me serais posé convenablement la question.

La suite est assez classique. classes préparatoires, pendant lesquelles je suis abreuvé de connaissances à un tel rythme qu’il est difficile d’y trouver beaucoup de satisfaction, puis Normale Sup’ à Lyon, où je découvre la science de haut niveau, et où je prendrais plaisir à aborder la chimie, non pas comme une fin en soi, mais comme un outil, une passerelle entre les disciplines scientifiques…

Finalement, ce sur quoi tout se joue, c’est la curiosité. L’envie de mieux comprendre, et avec honnêteté comme dit Marc. Et c’est par là aussi que j’ai souvent été déçu. Déçu par ces enseignants de collège et lycée qui ont pour rôle de promouvoir les sciences, et qui ne sont pas curieux. Qui récitent un cours, de façon parfaitement conforme aux prescriptions des programmes, mais sans âme. Déçu aussi par ces chercheurs, ou thésards, qui font pareil à leur niveau. Qui, lors d’une pose clope ou d’un repas, disent sans rougir : « Ah non ! on ne parle pas de science maintenant, on vient d’en bouffer toute la journée ! ». Qui récitent des recettes à fabriquer des publications, sans âme, et curiosité.

Pour cela, je rends hommage à tous les c@fetiers. Ceux de notre association, et à tous les autres, présents sur le réseaux sociaux, sur d’autres plateformes, dans la vie réelle ou virtuelle. Des passeurs (voir ce petit billet sur les « passeurs » sur mon autre blog pour ce que j’entends par là). Des donneurs d’envie. J’y trouve une réelle communauté de pensée sur les sciences. Et beaucoup de plaisir à crier que je la kiffe, cette science là.

Et bien c’est normal. Et oui. Je ne sais pas si ça vous soulage de le savoir, mais peut-être cela vous évitera une prochaine hyper-ventilation inutile.

Le problème est simple, et mérite d’être présenté à l’envers : pourquoi souffler sur une bonne cuillère de soupe permet qu’elle refroidisse ?

Tout simplement parce que ça permet à l’eau de s’évaporer. Je vais m’expliquer.

En fait Quelque soit sa température, l’eau co-existe sous forme liquide, et gazeuse. Par contre, à partir de 100°C, l’eau liquide n’est plus stable, et donc s’évapore totalement, pour former de la vapeur d’eau.

Cette co-existence correspondre à un équilibre :  suivant la pression, et la température, l’air au dessus d’une surface d’eau doit être composé d’une certaine fraction d’eau, que l’on mesure en terme de pression partielle (c’est-à-dire pour simplifier la contribution de la vapeur d’eau à la pression totale, qui sera la somme des pressions partielles des différents gaz composant l’atmosphère). Cette pression s’appelle « pression de vapeur saturante« . Bien sûr, plus il fait chaud, plus cette pression est grande, signe que l’atmosphère est composée d’une fraction importante d’eau. Par exemple, à 20°C, la pression de vapeur saturante de l’eau est de 23,4 mBar, c’est-à-dire, que juste au dessus d’un récipient contenant de l’eau, l’atmosphère est grosso modo composé de 2,3 % d’eau. À 60°C, c’est 20 % d’eau, et à 100°C, évidemment, c’est 100 %.

Les conséquences de cette co-existence d’eau liquide et gazeuses sont évidemment innombrables : c’est ce qui explique pourquoi l’eau d’une flaque s’évapore, l’eau de la mer s’évapore, l’eau qui mouille du linge s’évapore… Prenons l’exemple du linge, dehors, à 20°C : tout autour de la chemise mouillée, la pression partielle de l’eau est celle de la pression de vapeur saturante, c’est-à-dire environ 20 mBar, pour simplifier. Il fait grand soleil, l’humidité ambiante est faible, disons une hygrométrie à 20 % (La pression partielle de l’eau dans l’air (sans la chemise) est de 20 % de la pression de vapeur saturante). Il existe donc un grand déséquilibre entre la zone à proximité immédiate du tissus, et le reste de l’air.

Du coup, tout cela va se ré-équilibrer, grâce à des mouvements de diffusion (en l’absence absolument totale de courant d’air, et c’est lent et peu efficace), ou grâce à des mouvements de convections (des masses d’air vont se déplacer, grâce au vent et à tout courant d’air). Et l’air à proximité du linge va être beaucoup trop  »sec » ! L’équilibre est rompu, et l’eau dans la chemise va s’évaporer pour le rétablir, jusqu’à ce que… Jusqu’à ce qu’il n’y ait plus d’eau du tout dans le vêtement, bref, qu’il ait fini de sécher.

Et notre frite alors ?

Lorsqu’on souffle sur un aliment trop chaud, c’est pour augmenter les mouvements de convection, donc provoquer une évaporation plus rapide, et plus efficace. Pourtant, on ne souffle pas pour que notre soupe sèche ! En fait, lorsque l’eau se vaporise, elle a besoin d’énergie. Et elle la prend à la partie liquide, dont l’énergie thermique diminue, donc la température diminue. Pour l’eau, passer d’un litre d’eau liquide à 100°C de la forme liquide à la forme gazeuse nécessite une énergie de 2257 kiloJoules. Si cette énergie est prise à de l’eau, cela représente une diminution de 50 °C d’environ 100 litres d’eau !

Alors lorsqu’on souffle sur sa soupe, cela permet d’accélérer l’évaporation en diminuant la pression partielle de l’eau vapeur. Cela nécessite beaucoup d’énergie, prise au liquide, qui refroidit. Et voilà le travail !!

Pour les frites, ça marche beaucoup, beaucoup moins bien. En fait, l’huile va remplacer l’eau dans la pomme de terre, au moins en surface. Ce faisant, elle va rendre impossible l’évaporation de l’eau, soit parce qu’il y en a quasiment plus (en fait, là, c’est plutôt les chips), soit en bloquant l’eau à l’intérieur. On aura beau souffler, l’eau ne s’évaporera pas. Et du coup, la frite ne refroidira pas efficacement… Vous allez me dire, l’huile peut jouer le même rôle que l’eau, et s’évaporer, tout en refroidissant la frite ? Et bien pas tout à fait. Tout d’abord, même si je dois avouer ne pas avoir trouvé les chiffres, l’huile de friture a une température d’ébullition très élevée, très très très élevée. En fait, elle ne bout jamais, puisqu’à partir de 180- 200°C, elle se dégrade, (se transforme chimiquement). Cette température d’ébullition très haute a pour conséquence une pression de vapeur saturante très faible. On a beau souffler sur la frite, une très très infime partie de son huile va passer sous forme vapeur. Mais de plus, ce processus est beaucoup moins gourmand en énergie ! Rappelez vous, il faut plus de 2000 kJ à 1 litre d’eau pour s’évaporer. Et bien si on regarde cette énergie de vaporisation pour des composants organiques, de structures proches de celles des composants de l’huile, on arrive à une valeur d’environ 300 à 400 kJ pour 1 kg. 5 à 7 fois moins ! Donc même si on arrivait à faire évaporer autant l’huile que l’eau, on refroidirait la frite 5 fois moins vite !

Voilà, On est condamné à attendre que la frite refroidisse toute seule. Ou alors, comme Mme Pourquoi (aka Mme Déjantée) l’a proposé, on peut aussi ouvrir la frite dans le sens de la longueur : l’eau qui était prisonnière peut ainsi s’évaporer, et la frite perdre son énergie thermique pour redevenir mangeable…

Bon Appétit !

Sources:

http://fr.academic.ru/dic.nsf/frwiki/584507 (Une ressource indispensable pour les enthalpies de changement d’état)

Ce poisson, et quelques autres paisibles brouteurs d’algues, ainsi que leurs prédateurs (mérou, murènes, barracuda pour ne citer que les plus connus) sont responsables de terribles intoxications alimentaires, appelés « Ciguatera« . Démangeaisons terribles des mains et des pieds, convulsions, faiblesse musculaire, diarrhées et vomissement, et hypotension et bradycardie en sont quelques symptômes. On doit à James Cook, en 1774, la première description :

« Cet après-midi, un des naturels, ayant harponné un poisson, mon secrétaire l’acheta et me l’envoya après mon retour. Il était d’une nouvelle espèce, un peu comme un poisson-soleil, avec une grosse tête longue et hideuse. Ne nous doutant pas qu’il pouvait nous empoisonner, nous donnâmes l’ordre de l’apprêter pour le souper. Mais par bonheur il fallut si longtemps pour le dessiner et le décrire qu’il n’était plus temps de le faire cuire, de sorte qu’on n’apprêta que le foie et les rognons auxquels monsieur Forster et moi goûtâmes tout juste. Vers trois heures du matin, nous nous trouvâmes atteints d’une extraordinaire faiblesse et d’un engourdissement de tous les membres. J’avais presque perdu le sentiment du toucher et je ne pouvais distinguer, entre ceux que j’avais la force de soulever, les corps lourds des légers. Un quart d’eau et une plume avaient le même poids pour ma main. Nous prîmes tous les deux de l’émétique et après cela nous fîmes une suée qui nous apporta beaucoup de soulagement. Le matin, un des cochons qui avait mangé les entrailles fut trouvé mort. »

Le soucis, de plus, c’est qu’on estime à au moins 50000 personnes par an souffrant de Ciguatera. L’incidence, en Polynésie française, est de 5 pour 1000 !

Et, cela risque d’augmenter encore. En fait, il faut bien voir que tous ces poissons sont responsables de ces intoxications… Mais pas coupables ! La coupable, c’est une algue microscopique, Gambierdiscus Toxicus. (Ouf, il s’agit bien d’un végétal, je ne suis pas hors sujet ! Update : Dites les biologistes, c’est bien un végétal, non ? J’ai comme qui dirait un gros gros doute…)

Ces micro-algues prolifèrent sur les récifs de coraux morts. Lorsque, pour des raisons naturelles ou humaines, des coraux meurent, ils sont colonisés par des algues, sur lesquelles prolifèrent les espèces Gambierdiscus. Avec une accélération du processus de blanchiment corallien ces dernières années [1], tout porte à croire que la Ciguatera risque de faire de plus en plus de victime !

Venons au coeur du problème : les toxines de ces algues vont s’accumuler chez les poissons herbivores, mangés par les poissons plus gros, qui à leur tour… Bref, toute la chaîne alimentaire marine contient ces toxines, et lorsque l’homme veut se faire un petit Barracuda en brochette (de 2 mètres, la brochette !), il devient sacrément malade…

Alors, ces toxines ? Elles sont MA-GNI-FI-QUES ! Enfin, pour un chimiste ! Une merveille de simplicité (toute relative) apparente, et de complexité ! Voyons cela de plus près :

C’est ce qu’on appelle une molécule poly-ether cyclique. Ether, c’est parce qu’il y a des oxygènes liés à deux carbones : on les voit, dans chaque cycle. Et là, le préfixe « poly » semble évident. Cyclique… ça se voit aussi ? La simplicité apparente réside dans la répétition du motif …-C-C-O-C-C-O-… (Si si, regardez bien.. Le reste ne semble être que quelques fioritures par rapport à cette organisation) dans tous les cycles accolés. Et pas d’atomes d’autre nature que carbone, oxygène, et hydrogène. Trop facile, quoi [2] !

Le soucis, c’est que chaque cycle est différent, ou presque : parfois 6, 7, 8, et même 9 liaisons par cycle. Avec de plus des jonctions qui font apparaître des carbones assymétriques, qui semblent s’enchaîner sans ordre pré-établis [2]. Un sacré défi pour les chimistes qui tentent de la reproduire en laboratoire ! La première synthèse totale de cette espèce chimique date seulement de 2001 [3].

il en existe plus d’une dizaine de « ciguatoxines » et leur toxicité est tout à fait honnête : une dose létale chez la souris de 0,4 µg/kg (en injection intra-péritonéale). 1 gramme peut ainsi tuer environ… 40000 personnes ! Elles agissent au niveau des cellules nerveuses, en bloquant des canaux à sodium, causant la création en continu d’un signal nerveux, qui provoque troubles neurologiques, cardiaques, et digestifs. Je souhaite saluer ici la page du Wikipédia francophone sur la Ciguatera, qui est particulièrement complète, (et beaucoup plus que son équivalente anglophone)

Mais je garde le meilleur pour la fin. La crème de la crème, le graal de la synthèse totale en chimie organique, LA molécule qui fera du chimiste l’égal de la nature (Je sais, je sais, j’exagère…). Ce micro-organisme produit aussi la Maïtotoxine. Cette molécule est simplement la plus grande molécule non-polymérique jamais découverte. De toxicité 3 à 4 fois plus grande que celle de la ciguatoxine, elle est réellement impressionnante. Attention les yeux :

Alors, qui dit mieux ? Ce polyether, de la même famille que les ciguatoxines, ou encore de la brevetoxine, une autre molécule naturelle produite par des micro-algues, est tout bonnement hallucinant. Pour l’instant, aucune équipe de recherche dans le monde n’a réellement entrepris de tentative de synthèse totale. Trop long, trop cher, et juste pour la gloire, puisque le potentiel thérapeutique de ce type de bio-toxine est limité. Mais enfin, quand même, il fallait absolument que je vous la montre !

Notes :

Merci à Wikipédia !

[1] Petit billet que j’ai écris sur le blanchiment des coraux

[2] Pour une initiation à la représentation des molécules : ici, et là pour les carbones assymétriques

[3] Article de Science : http://www.sciencemag.org/content/294/5548/1904.short

Juste avant de commencer, (tout) petit lexique de toxicologie

Les outils qui permettent d’effectuer quelques comparaisons entre les différentes espèces, se nomment DL50, DT50 (ou LD50, TD50 en anglais…). DL50, c’est la Dose par kilogramme qui est apparue Létale pour au moins 50 % des cobayes. On l’appelle en général Dose Létale Médiane. DT50, c’est pareil, mais pour l’apparition de la Toxicité. Il existe aussi la DL01 (dose létale pour 1 % des cobayes), la DL100, etc… L’important ici, c’est de bien voir que l’on va comparer ce qui est comparable, en prenant la dose par kilo : on peut facilement s’imaginer que la quantité létale de poison pour un éléphant sera normalement plus grande que pour une souris… Par contre si il faut 1 g pour empoisonner une souris de 100g et 5 g pour empoisonner un homme de 80 kg, on pourra dire que l’homme est plus sensible que le rongeur ! Passons au vif du sujet maintenant…

Petite revue des poisons… ou non

La première substance active qui m’est venue à l’esprit, c’est l’aspirine.

Acide acétylsalicylique

Il y a quelques temps, j’ai entendu je ne sais trop qui dire « qu’avec les standards de tests de médicaments d’aujourd’hui, ce produit ne serait jamais sorti sur le marché. » Ce qui signifiait d’après ce que j’avais pu lire, que les tests animaux montraient une telle toxicité que JAMAIS on aurait pris le risque de tester cette substance chez l’homme. Quand on cherche sur internet la toxicité de l’aspirine chez nos animaux de compagnie, on tombe surtout sur des avertissements sur le risque qu’ils encourent… Mon premier réflexe, un peu vaniteux il faut le dire, est de me dire que j’avais raison !! Et puis… Et puis je regarde en détail. Pour un rat, la DL50 est de 200 mg/kg ; Pour un chat; la toxicité apparaît à partir de 25 mg/kg/jour. Evidemment, un chat de 5 kg qui gobe un comprimé qui contient 1 g d’aspirine, ne va vraiment pas se sentir bien ! Et pour l’homme ? On estime sa DL50 à 357 mg/kg. Un peu plus résistant que pour un rat, mais pas tant que ça ! Et que dire du lapin, pour lequel la DL50 est de 1000 mg/kg ? Pour mon premier exemple, c’était raté : l’aspirine, que l’on présente comme un poison pour les animaux et un médicament efficace pour l’homme, n’est ni réellement plus,ni réellement moins toxiques pour les uns et les autres. Il faut trouver un exemple qui marche mieux…

Sources :

• http://avogadro.chem.iastate.edu/MSDS/aspirin.htm
• http://toxivet.free.fr/afficherToxique.php?id=9

Alors, et le chocolat ?

Théobromine

L’espèce chimique responsable de tant de soucis parmi les animaux est la théobromine. Cet alcaloïde, de la même famille que la caféine, est normalement assez vite métabolisé par l’organisme, ce qui a pour conséquence de le rendre grosso modo inoffensif pour l’homme. La dose léthale médiane pour l’homme est d’environ 1g par Kilo. Donc pour du chocolat noir, à 2 % de théobromine, et pour une personne de 70 kg, c’est à peu près 1,4 kilo de chocolat qu’il faut ingérer quasiment d’un seul coup pour y passer. De quoi tout vomir avant d’être en danger !! Mais pour les chiens, ce n’est pas pareil : les chiens aiment le chocolat, comme nous, mais eux présentent un déficit en une enzyme qui permet de métaboliser, c’est-à-dire de se débarrasser la théobromine. En conséquence, la substance s’accumule dans le sang, et… C’est le drame. La DL50 pour le chien est entre trois fois et dix fois plus faible que pour l’homme selon les sources. Du coup, une tablette de chocolat est fatale pour un chien de 10 kg… C’est un drame que les hommes savent aussi exploiter à leur avantage : de très sérieuses études ont montré que le chocolat, ou un mélange de chocolat et café était très intéressant pour remplacer le cyanure contre les coyotes, canidés qui occasionnent de gros dégâts au sud des USA et au Mexique ! (voir un article sur l’Agence Science Presse, et une publication originale dans le Journal of Food and Agricultural Chemistry).

Sources :

• http://en.wikipedia.org/wiki/Theobromine_poisoning
  
• http://en.wikipedia.org/wiki/Theobromine
• http://toxivet.free.fr/afficherToxique.php?id=19

La mort au rat, euh pardon, la vitamine D

Vitamine D (Cholecalciferol)

La vitamine D appelée aussi cholecalciférol est indispensable chez l’homme. Une grosse carence, et c’est le « rachitisme« , maladie infantile posant des soucis osseux et de croissance. Il s’avère qu’une bonne partie de la population française (et européenne) souffre d’un manque chronique de cette vitamine. Pourtant, elle est aussi considérée comme une vitamine toxique, et fait régulièrement son apparition chez « l’Internationale des Complotistes Unifiés » (ça va, je rigole !!) comme poison méchamment administré par les médecins aux ordres de l’ennemi (lequel ? je ne sais pas vraiment, mais il est là !).

Dans les faits, il s’avère qu’effectivement, la vitamine D est très toxique. la DL50 pour le rat est de 42 mg/kg. De façon assez saugrenue, elle est de plus de 2000 mg/kg pour le canard. Pour l’homme, et bien personne n’a voulu faire une bonne étude quantitative. Vous savez, l’étude où on prend plein de cobaye, et on augmente la dose lentement, jusqu’à ce que la moitié décède… Par contre, il a été constaté que chez un enfant, la dose à partir de laquelle on observait un décès est de 39 mg/kg. Oui, la vitamine D est AUSSI un poison pour l’homme. Cependant, ne nous y trompons pas : pour prendre cette dose de vitamine, il faudrait consommer plusieurs centaines d’ampoule de 100 000 UI (celles qui sont parmi les plus dosées) pour atteindre cette quantité.

Par contre, on utilise, en Allemagne, Suisse et Italie, la vitamine D comme rodenticide (mort au rat), en association à un anti-coagulant. S’il n’y a pas eu de cas d’intoxication humaine par ces produits, ils semblent faire des ravages chez les rongeurs !

Sources :

• http://toxivet.free.fr/afficherToxique.php?id=20
• http://articles.mercola.com/sites/articles/archive/2003/12/27/vitamin-d-quiz.aspx
• http://www.lookchem.com/Cholecalciferol/
• http://www.toxicologyinternational.com/article.asp?issn=0971-6580;year=2008;volume=15;issue=2;spage=143;epage=144;aulast=Kaur

La nicotine

Nicotine

J’ai déjà parlé de ce poison dans ce billet. Mais attardons nous une fois de plus aux DL50 chez les différents animaux : là, c’est la catastrophe : pour le rat, la dose léthale médiane est de 50 mg/kg. Chez la souris, pourtant assez voisine, elle n’est plus que de 3 mg/kg. Chez l’homme ? On estime qu’une dose létale raisonnable est de 1 mg/kg… L’homme est 50 fois plus vulnérabie à la nicotine que le rat.

On pourrait citer aussi le thalidomide, substance prescrite contre les nausées des femmes enceintes, qui a causé des malformations horribles chez leurs enfants… Alors qu’il n’a aucun effet chez les rongeurs, chez qui il avait été largement testé…

De quoi abandonner toute idée d’un être humain plus résistant aux poisons que les animaux… Il existe certainement d’autres exemples un peu plus favorable, suivant les espèces animales considérées, mais dans l’immense majorité, l’homme n’est qu’un animal comme un autre.

Je me suis donc complètement fourvoyé en imaginant l’homme comme très résistant. Mais au-delà de ce Mea Culpa, les tests sur les modèles animaux peuvent être questionnés : il existe de telles différences inter-espèces, y compris des espèces voisines, qu’il semble difficile de prédire l’innocuité ou la toxicité humaine d’une substance à partir de résultats de tests sur les rats, lapins, etc… Les études sur l’aspartame sur les rats ont montré des effets liés à certaines fragilités des rats qui n’existent pas chez l’homme. Et le thalidomide est là pour nous rappeler qu’une molécule neutre pour certains animaux peuvent avoir des conséquences dramatiques chez l’être humain.

J’espère que certains des lecteurs auront des indices à me donner sur la façon dont la recherche médicale se prémunit de ce caractère qui semble assez aléatoire de la sensibilité, et de la vulnérabilité aux poisons/médicaments qui nous entourent…

Les cellules cancéreuses : des cellules ENCORE PLUS comme toutes les autres !

Cellule d’un cancer du poumon (source : Wellcome Images )

Il semble ainsi évident que l’avenir des chimiothérapies porte sur la sélectivité des cibles : un bon anticancéreux reconnaît les cellules cancéreuses, et ne s’attaque qu’à elles. Le problème, c’est que cela reste sacrément difficile : la cancérogénèse (formation des premières cellules cancéreuses) est justement un processus d’indifférenciation des cellules.

Je m’explique. Dans le corps, chaque cellule est spécialisée. Une dans le sein, pour fournir du lait. L’autre dans le biceps, pour permettre la contraction des muscles. Une  est un neurone dans le cerveau, l’autre un macrophage dans le sang. Si toutes ces cellules ont le même patrimoine génétique, chacune passe sous silence les gènes qui n’ont pas d’intérêt pour leurs fonctions. [Cela passe souvent par la méthylation de l'ADN: sur les bases "cytosine", un groupement "méthyl" est ajouté (voir la notice wikipédia).] Le problème des cellules cancéreuses, c’est qu’elles se « dé-spécialisent » ! Au début il s’agit de cellules de poumon, par exemple, qui perdent peu à peu leurs  caractères et particularités, et une fois passées dans la circulation sanguine, elles peuvent former une nouvelle tumeur sur un autre organe, qui n’y verra que du feu. (C’est ce qui est tristement connu sous le nom de métastase).

Alors, comment agir sélectivement sur les cellules cancéreuses ?

Il faut le reconnaître : pour l’instant, la très grande majorité des anti-cancéreux ne font pas de distinction. Ils agissent au coeur de la machine cellulaire, souvent en altérant l’ADN, jusqu’à le rendre « illisible » et provoquer ainsi la mort des cellules malignes. La survie des cellules saines est due à la présence de protéines régulatrices et réparatrices de l’ADN, qui permettent à peu près de sauvegarder l’essentiel. Les cellules mutantes ont perdu cette capacité (en fait, elles n’auraient tout simplement pas pu se transformer en cellules cancéreuses si elles avaient gardé ces protéines régulatrices), et se retrouvent plus vulnérables.

Heureusement, il y a parfois des moyens d’être plus sélectif : des marqueurs, des protéines un peu plus spécifiques que l’on peut cibler. Des gènes très peu exprimés peuvent l’être beaucoup plus dans certaines cellules cancéreuses. Parfois même, ce sont des protéines mutantes qui se retrouvent de manière constante dans certains cancers.

La télomérase est un exemple de protéine normalement très peu exprimée dans les celllules normales, et sur-exprimée . Cette protéine est quasi absente des cellules normales, et sur-exprimée dans plus de 60 % des cancers, ce qui en fait une excellente cible…Que l’on arrive pas à atteindre. J’en parle en détail dans ces billets.

Mais parfois ça marche de façon spectaculaire ! L’imatinib (glivec) est un des quelques exemples de success story à la sauce tumorale. Les cellules cancéreuses responsables des leucémies myéloïdes chroniques (LMC) comportent (quasi)-systématiquement une mutation appelée « Chromosome de philadelphie ». En gros les chromosomes 9 et 22 s’échange un morceau d’ADN, et cela a pour conséquence la création d’une nouvelle protéine « chimérique », composé d’un morceau de la protéine BCR (du chromosome 22) et d’un morceau de la protéine ABL (du chromosome 9). Cette protéine a la propriété d’activer la transcription du code génétique, sans aucune régulation. D’où un développement anarchique, et donc,  cancer. Mais en conséquence, cette protéine est une cible toute indiquée, puisqu’elle n’est présente QUE dans les cellules cancéreuses ET dans TOUTES les cellules cancéreuses. L’imatinib va inhiber cette protéine, et ainsi neutraliser totalement ces cellules. Les résultats sont spectaculaires : les LMC sont passées du statut de maladie mortelle, au statut, la plupart du temps de « maladie chronique ». La médiane de survie était inférieure à 5 ans (la moitié des malades mourraient avant). A partir de 1998, l’année d’arrivée du glivec sur le marché, elle a augmenté jusqu’à 25 ans de nos jours (source). CQFD !

Imatinib

Une autre idée qui est développée depuis quelques années, consiste à fabriquer des anticorps monoclonaux, sélectifs des cellules cancéreuses. Il s’agit de sélectionner des marqueurs spécifiques de certaines tumeurs, et de faire produire des anticorps à leur encontre par un animal à qui on les aurait inoculé. C’est un peu plus compliqué que ça (voir la notice Wikipédia), mais finalement, c’est un procédé assez voisin de l’utilisation de « sérum » pour guérir ou prévenir d’une infection virale ou bactérienne (voir la notice Sérothérapie ).

Une modélisation d’un anticorps (uniquement là pour faire joli)

Et utiliser des drones ?

Bon, l’expression est un tout petit peu trompeuse. Disons des bombardiers autonomes et sélectifs. L’idée est différente que pour les exemples précédents : ce ne sont pas les molécules actives qui sont particulièrement sélectives des cellules cancéreuses, mais leur transporteur. Cela permet de recycler les bonnes vieilles bombes, très efficaces, mais aux dommages collatéraux un peu trop importants d’habitude… Mais quel(s) transporteurs ? Et comment les rendre spécifiques des cellules mutantes ?

Les scientifiques ont imaginé plusieurs solutions, des plus classiques aux plus sophistiquées… Passons en quelques unes en revue.

Il y a … la bombe nucléaire

Pourquoi se contenter de produire des anticorps contre les cellules cancéreuses, quand on peut leur faire transporter, en plus, des bombes radioactives ? Effectivement, l’immunothérapie (l’utilisation d’anticorps monoclonaux contre les cellules cancéreuses) marche plutôt bien, mais c’est loin d’être parfait : en particulier, une fois les cellules agrégées aux anticorps, le système immunitaire du malade est très sollicité pour digérer le tout, et achever la destruction de la tumeur. Si ce système immunitaire est défaillant, cela marche beaucoup moins bien… D’où la merveilleuse idée de greffer un atome radioactif à ces anticorps : ils vont se fixer aux cellules cancéreuses, et les bombarder de particules α, détruisant irrémédiablement la tumeur. (Pour plus de précisions, on pourra voir  »quand les grands du nucléaires soignent les cancers« ) Quand je vous parlais de bombe nucléaire, c’était au sens propre !

Les bombardiers

Maintenant, parlons des bombardiers : on prend des molécules anticancéreuses classiques, et on va les relarguer, les activer là où se trouvent les cellules à détruire. Dans ce cas, on bénéficie déjà d’une certaine sélectivité, ou du moins, d’espèces chimiques qui tuent mieux les cellules cancéreuses que les cellules normales. Ainsi, la spécificité des bombardiers n’a pas à être très fine… Du coup, ce sont les propriétés très générales des tumeurs, en tant que tissus, qui sont visées.

Parmi ces propriétés, deux reviennent plus fréquemment que les autres : le pH et le potentiel redox.

Les tumeurs cancéreuses sont extrêmement gourmandes en nutriments et en oxygène, qui vont être apportés par les vaisseaux sanguins. Le plus souvent, les vaisseaux normaux ne suffisent pas, et les cellules malignes sécrètent un facteur de croissance (le VEGF) qui permet la création de nouveaux vaisseaux autour de la tumeur : c’est le processus d’angiogenèse.  Le problème, c’est que les cellules, en se développent de façon anarchique, en formant la plupart du temps une grosse masse plus ou moins sphérique, où le centre est très mal irrigué. Du coup, les cellules sont en hypoxie (en manque d’oxygène). Moins d’oxygène, ça veut dire un milieu moins oxydant que les tissus normalement irrigués. Moins d’oxygène, ça veut aussi dire un pH plus acide : les cellules qui ne peuvent plus produire de l’énergie par respiration (où le dioxygène est nécessaire), se mettent à en produire par d’autres processus anaérobiques, comme la fermentation, qui produit divers acides (dont l’acide lactique, responsable de crampes lors d’efforts trop prolongés, durant lesquels les muscles aussi fonctionnent grâce à la fermentation).

Vue d’artiste d’une tumeur. On voit les vaisseaux qui l’alimente, la zone oxygénée autour (en rose), et la zone en hypoxie (en bleu). (source)

Alors, comment utiliser ces propriétés ?

Les « bombardiers » qui ont été mis au point, ou qui sont en cours d’étude, vont être sensibles à ces conditions acides et/ou réductrices., et vont larguer leur bombe uniquement dans les bonnes zones, c’est-à-dire dans les tumeurs. Prenons deux exemples.

Un Cis-platine plus sélectif ?

Le cis-platine est un des anti-cancéreux les plus utilisés. Il soigne très très bien les cancers des testicules (plus de 90 % si le cancer est pris à temps), et fait partie des cocktails « classiques » de soin de lymphomes, cancers de l’ovaire, etc.

Son mode d’action est simple : les ions chlorure (les « Cl » liés au platine) peuvent aisément se séparer du métal central, qui va pouvoir se lier à tout ce qui se trouve à proximité, et en particulier à l’ADN, comme on peut le schématiser :

Le problème, c’est qu’en se liant à tout ce qui bouge dans le corps humain, il n’y a qu’une toute petite partie arrive jusqu’à l’ADN (seulement 5 à 10 %), et donc encore moins jusqu’à l’ADN des cellules cancéreuses. Cela a pour conséquence l’administration de doses plus élevées, et donc une exacerbation de sa toxicité et de ses effets secondaires. L’idée est donc de moduler les « ligands » (i.e. les groupes d’atomes liés au platine) pour qu’ils puissent relarguer le platine uniquement dans un milieu acide et/ou réducteur. Voilà une des bêtes qui a donc été proposé :

Beau bombardier, non ? Petite explication de texte (ou plutôt de structure) :

• La partie en nid d’abeille a pour rôle d’augmenter l’affinité du médicament pour l’ADN. C’est une structure appelée « acridine », qui est connue pour s’intercaler entre les bases de notre double hélice, et de ne plus trop y bouger. Mais pour l’instant, aucune sélectivité des cellules malignes.
• la partie qui se lie au platine est constituée d’une « pince » avec un oxygène, et un azote. En fait, elle est sensible au pH : s’il diminue (si le milieu devient acide, l’azote reste bien en place, mais l’oxygène se sépare du métal, libérant une position « d’attaque » du platine.
• Entre les deux, il s’agit d’un bras espaceur, qu’il faut arriver à moduler afin d’obtenir la meilleure longueur, celle qui permettra à la fois au platine , et à la partie acridine d’agir correctement. Celui-ci a été choisi non pas en fonction de critère biologique ou biochimique, mais trivialement parce que les molécules pour le synthétiser étaient accessibles.

Alors, vous vous demandez si ça marche ? Et bien… On ne sait pas. Et la raison est simple : ce joli exemple de « design moléculaire » n’a jamais pu être mené jusqu’à son terme : le ligand a été synthétisé en 7-8 étapes, mais la formation du produit final avec le platine n’a jamais pu être réalisée avec succès.

Déçu, hein ? Bon, prenons un exemple qui a fait ses preuves in vitro.

La nano-bombe à fragmentation

Cette fois, le bombardier est un poids lourd : il s’agit d’une nanoparticule, formée par le repliement sur lui-même d’un polymère assez complexe. Le mieux c’est encore de vous montrer le schéma qui correspond à sa synthèse, paru en août 2012 dans Molecular Pharmaceutics :

Source

Bon, place aux explications.

• En marron clair, c’est le polymère de base, le PDSA. Son nom est suffisamment compliqué pour qu’il n’apporte rien.
• En bleu, c’est du polyethylène-glycol, (connu sous le nom de PEG) . Un polymère particulièrement bien toléré par les tissus. La chose qui est originale, c’est qu’il est relié au PDSA par des liaisons Soufre-Soufre (S-S), plus connues sous le terme « pont disulfure », qui se rompent en milieu acide ou réducteur.
• En vert, le c-RGD correspond à un petit assemblage d’acides aminés, qui permettent de cibler certaines cellules cancéreuses ( comme celles du cancer du colon). Ces polypeptides sont eux aussi liés au PDSA par des ponts disulfures
• En rouge, enfin, la doxorubicine, LA bombe du dispositif. Un anticancéreux extrêmement efficace, donné fréquemment dans les tumeurs mammaires, mais aussi très toxique, et donc provoquant des effets secondaires difficilement supportable. La doxorubicine n’est pas liée par des liaisons chimiques au polymère, mais simplement « piégée » dedans.

En présence de doxorubicine, et en milieu physiologique, tout ce joli monde se replie sur soi-même pour former une nanoparticule composite, de quelques dizaines de nanomètre. Par contre, lorsque le milieu devient réducteur et/ou acide, les bombes sont larguées ! Les ponts disulfures se rompent, et la doxorubicine est larguée sur les cellules malignes ! Les tests in vitro ne montrent pas pour l’instant de meilleure efficacité de ce dispositif que pour la doxo seule. Néanmoins, c’est in vivo que ce dispositif sélectif des tissus acides et réducteurs prend tout son sens… Encore un peu de patience !

Un dernier exemple ?

Bon, si vous y tenez… J’ai assisté il y a quelques années à une conférence de J. Frechet, un petit frenchie qui est allé chercher la gloire aux USA (et qui l’a trouvé, entre nous…). Il travaillait en particulier sur des nanostructures appelés dendrimères :

Dendrimère : une sorte d’étoile moléculaire qui se fabrique en plusieurs « générations », comme un peu une image fractale

 L’avantage de cette structure, proche du polymère, c’est qu’elle est grosso modo sphérique, compacte, et non linéaire. Elle fait en général quelques dizaines de nanomètre.

L’idée de Fréchet et de son équipe (voir la publication originale en 2006 dans PNAS (accès libre)) a été de décorer un dendrimère avec de la doxorubicine (et oui, toujours le même). Cette fois, avec des liaisons covalentes. Ce dendrimère décoré a montré une activité cancéreuse in vivo formidablement plus importante que la doxorubicine, et une toxicité très diminuée, à tel point que des doses normalement létales pour les cobayes (des souris en fait) étaient parfaitement bien supportées. Mais comment se fait-ce ? Cette fois, ce n’est pas le pH ou le caractère réducteur qui est en cause. C’est encore plus simple : il s’agit simplement de la taille des pores par lesquels arrivent normalement oxygène et nutriments depuis la circulation, dans les cellules : les dendrimères sont trop gros pour les cellules normales ! Par contre, les cellules cancéreuses ont des pores beaucoup plus larges, afin d’obtenir les grandes quantités de nutriments nécessaires pour leur développement. Cela a deux conséquences :

• la toxicité est très amoindrie : ne pouvant pénétrer dans les cellules normales, la « bombe » ne fait (presque) plus de victime collatérale.
• La nanostructure reste très longtemps dans la circulation sanguine, permettant d’obtenir une concentration quasi constante dans l’organisme, sans passer par des perfusions continues : Trop grosse, elle ne passe pas dans les pores des reins, qui filtrent le sang. Elle reste donc coincée dans le sang, jusqu’à ce que le corps la détruise…

Depuis, d’autres dendrimères décorés ont été proposés pour diverses pathologies, cancéreuses ou non, avec des succès divers.

De façon générale, cette technique du bombardier (ou du vecteur comme on l’appelle souvent) a de beaux jours devant elle, et on trouvera sans aucun doute des médicaments délivrés aux cellules malades sous cette forme. Reste que le problème de la sélectivité est toujours un enjeu principal. L’utilisation des propriétés générales des tissus en hypoxie, ou de la taille des pores est intéressante, mais il me semble qu’elle ne pourra venir qu’en complément d’une sélectivité liée à des marqueurs spécifiques des cancers. Et c’est là que cela devient compliqué, les cellules malignes étant souvent différentes d’un cancer sur l’autre, avec des marqueurs très spécifiques parfois. On imagine alors la solution (un peu trop théorique il est vrai) : un drone commun à toutes les tumeurs, qui largue une bombe spécifique à chacune ! 

Allez, au boulot les chimistes !

Fait par Kam (son site) (Merci à elle !)

Je souhaitais simplement faire partager ici mes pensées vers un ancien camarade de thèse.

Quand j’étais en thèse à Lyon, il y avait plusieurs étudiants étrangers venant de diverses régions du monde… Italien, Anglais, provenant d’Asie, mais principalement du proche et moyen-orient. Des camarades du Liban (Wissam, Zeynab, Zineb,…), et tout particulièrement Hani Salim, qui venait de Syrie.

Je n’étais pas dans le même laboratoire que lui, mais fréquemment on se retrouvait, pour une cigarette, trois ou quatre blagues, et des galères de chimistes, à coup de conditions de sécurité déplorables, de manip’ qui avaient foiré, de purifications impossibles…

Il avait eu une bourse du gouvernement syrien pour faire sa thèse en France, et s’était engagé à retourner dans son pays natal dès son doctorat en poche, pour enseigner dans une université locale, et, accessoirement, faire son service militaire de deux ans. Il est reparti en 2007 ou 2008, je ne sais plus. Les membres de son laboratoire de thèse ont eu de ses nouvelles jusqu’en 2010. Mais plus aucune depuis.

Je n’ai jamais eu d’idées sur ses opinions politiques, religieuses. On rigolait juste ensemble, en évoquant le fait que la Syrie était sur cette fameuse et ridicule, liste de « l’Axe Du Mal » de l’administration Bush.

Pour une fois, je me fous de quel côté il se trouve, pro ou anti-Assad. J’espère juste qu’il ne participe pas à cette guerre, et qu’il va bien.

Pour les chimistes, Hani faisait de la synthèse totale en chimie organique, (c’est-à-dire de la synthèse de composés naturels à partir de réactifs de base simples, peu onéreux et accessibles). Les trois publications que j’ai retrouvé de lui montrent des méthodologies de synthèse variées, depuis la métathèse jusqu’à l’utilisation de réactions photochimiques,…

Grenadamide, dont la synthèse proposée par Hani Salim et coll. passe par deux étapes clés : métathèse puis cyclopropanation.

« Sequential cross-metathesis/cyclopropanation: short syntheses of (+/−)-cascarillic acid and (+/−)-grenadamide » Hani Salim, Olivier Piva, Tett. Lett. 2007, 48(12), 2059-62.

La synthèse proposée passe par un intermédiaire qui subit, en une seule manip’ (« one-pot ») une époxydation suivie d’une cyclisation qui donne le noyau de façon stéréosélective.

« A Short Access to 3-Hydroxy-4-hydroxymethyltetrahydrofurans: Application to the Total Synthesis of Amphiasterin B4 » Hani Salim, Olivier Piva, J. Org. Chem. 2009, 74 (5), 2257–2260

Cette publication fait état de la synthèse de composés spyraniques, en deux étapes, à partir de cyclobutanes fonctionnalisés.

« A short access to highly strained spiranic compounds from ethyl 3-cyclobutylprop-2-enoate«  Hani Salim, Olivier Piva, Tett. Lett. 2008, 49(18), 2994-2995.