[Flash Info Chimie] #47 Les chaperones pharmacologiques : un nouvel outil thérapeutique pour maladie incurable

Certaines maladies sont liées à l’accumulation anormale de biomolécules (comme les protéines ou les lipides), qui s’agrègent dans les tissus, les empêchant de remplir leur fonction normale. C’est par exemple le cas de la maladie de Gaucher, où un sphingolipide, le glucocérébroside, s’accumule dans les tissus nerveux. C’est aussi le cas pour la cataracte, maladie qui touche 70 % des personnes de plus de 70 ans, qui se manifeste par l’opacification du cristallin, conduisant à la cécité. Cette opacification est liée à l’agrégation anormale des protéines qui constituent le cristallin. D’autres accumulations et agrégations de protéines (tout particulièrement de la protéine tau) sont aussi impliquées dans des maladies neurodégénératives…

Oeil humain touché par la cataracte. Le cristallin devient progressivement opaque, par agrégation des protéines -α-crystalline.

Oeil humain touché par la cataracte. Le cristallin devient progressivement opaque, par agrégation des protéines alpha -crystalline.(source : wikipédia)

Les chaperones pharmacologiques sont des molécules qui vont permettre d’agir sur ces biomolécules, pour restaurer leur solubilité dans les tissus. C’est-à-dire qu’au lieu de s’agréger, et former des résidus solides pathologiques, elles vont pouvoir rester sous forme dissoutes dans les fluides présents. Le principe de fonctionnement réside simplement en la liaison entre ces chaperones et la biomolécule, créant ainsi une nouvelle entité qui ne peut plus s’agréger aussi facilement…

Dans un article récent paru dans le journal Science, L. N. Makley de l’Université du Michigan et son équipe, font état d’une nouvelle méthodologie pour identifier des chaperones pharmacologiques permettant de re-solubiliser les biomolécules agrégées.

En effet, ils ont étudié les points de fusion « apparents »* des agrégats de la protéine α-crystalline, (responsables de l’apparition de la cataracte), avec, ou sans chaperone. Parmi les 2446 molécules candidates, 32 permettaient d’abaisser le point de fusion de 72 °C à moins de 70 °C. Une chaperone finale a été retenue, et testés sur des cristallins de souris touchés par la cataracte, et qui ont vu leur transparence partiellement restaurée.

la molécule chaperone ("compound 29") au coeur d'un modèle de la protéine ciblée. Cet assemblage a un point de fusion plus faible que la protéine seule.

la molécule chaperone (« compound 29 ») au coeur d’un modèle de la protéine ciblée. Cet assemblage a un point de fusion apparent plus faible que la protéine seule. (source)

Au delà des progrès médicaux que cela inaugure pour le traitement non chirurgical de la cataracte, cet article, qui traite davantage de la méthodologie de recherche de chaperone pharmacologique que de cette maladie particulière, apporte la preuve qu’il est possible de chercher rationnellement des composés pouvant agir directement sur les agrégats de biomolécules, et ainsi restaurer les fonctions des tissus des organes touchés.

* Il s’agit en réalité de la température de re-solubilisation des agrégats dans la solution étudiée.

« Pharmacological chaperone for α-crystallin partially restores transparency in cataract models » L.N. Makley et al. Science 2015, 350 (6261), 674-677.

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