[Flash Info Chimie] #16 Cibler les quadruplexes de guanine

Quand Marie-Paule Teulade-Fichou publie un article dans la revue Angewandte, cela ne se rate pas. En fait, j’aime bien M.-P. Teulade. Parce que c’est une copine à mon ancien directeur de thèse, et qu’elle a travaillé sur des molécules assez similaires à celles qui m’intéressaient à l’époque. Et aussi parce qu’elle a eu l’intelligence de remettre profondément en cause les pré-supposés scientifiques dans son domaine de spécialisation.

C’est qu’elle, et son équipe, travaille sur la mise au point de composés qui ciblent, et qui stabilisent les « quadruplexes de guanine ». Ces structures ont été découvertes in vitro, avant d’être mises en évidence in vivo récemment. Elles sont présentes à plusieurs niveaux dans l’ADN, et en particulier à ses extrémités, où l’ADN est localement « simple brin » (on n’a plus une double hélice, mais… une simple) Un petit schéma pour essayer de mieux voir :

En haut, on voit, à partir de quatre guanines (une des bases azotées de l'ADN), comment se forme les quadruplexes (appelés G4). En dessous, les différentes façons de se former de ces G4. Avec 4 brins (B), 2 brins (C), ou un seul (D et E)

En haut, on voit, à partir de quatre guanines (une des bases azotées de l’ADN), comment se forme les quadruplexes (appelés G4). En dessous, les différentes façons de se former de ces G4. Avec 4 brins (B), 2 brins (C), ou un seul (D et E)

Lorsqu’on a découvert que les G4 pouvaient se trouver à l’extrémité des chromosomes (au niveau des « télomères »), on s’est dit qu’ils pouvaient, s’ils étaient stabilisés, inhiber la télomérase, une protéine qui bloque l’horloge biologique et permet aux cellules cancéreuses d’être immortelles. Manque de pot, ça ne marche pas très fort.

Par contre, la stabilisation de ces structures présentes aussi au coeur de l’ADN peut provoquer la suppression de la traduction de deux oncogènes (impliqués dans la survenue de cancer). donc les molécules stabilisatrices ont un intérêt biomédical certain. J’avais abordé en deux billets la question des télomères, de la télomérase, et des ses inhibiteurs (et par ici pour la seconde partie)

Dans cet article, l’équipe de Teulade-Fichou a mis au point de nouveaux stabilisateurs de G4 (il en existe déjà quelques uns, voir dans mes billets cités plus haut). Leurs intérêts est d’être activés par irradiation aux UV. Vous imaginez la situation (idéalisée, bien sûr) : ces composés, inoffensifs au départ, vont partout dans le corps, dans les cellules cancéreuses comme dans toutes les autres. Mais on éclaire aux UV la tumeur : là ils deviennent hyper-agressifs, et bloquent l’ADN sous forme de G4 : les cellules tumorales meurent, et le patient… survit ! Cette technique a déjà fait ses preuves dans les laboratoires de recherche, mais j’avoue ne pas avoir fait de recherche approfondie pour savoir si cela a déjà été testé sur l’homme. (on peut trouver par exemple un brevet sur la question). Les chercheurs sont plus prudents, et parlent ici d’un outils pour la recherche en biologie, même si in vitro, l’inhibition des cellules cancéreuses (lignées MCF7 (cancer du sein) et A549 (cancer du poumon) est déjà intéressante.

Alors les voilà, ces loup-garous prêts à ce transformer en tueurs de cellules dès que la pleine lune (heu…, des UV) les éclairent :

le "XL" indique une partie variable des molécules. 6 exemples différents ont été ici publiés

le « XL » indique une partie variable des molécules. 6 exemples différents ont été ici publiés

Une dernière chose, et non des moindres : ces stabilisateurs de G4 montrent in vitro une sélectivité pour les différents quadruplexes de guanine, en fonction de leur emplacement dans l’ADN, en bout de chaîne (au niveaux des télomères) ou au milieu de l’ADN. Il s’agit là d’une première dans ce type de composés, et permettra, espèrent les auteurs, de mieux comprendre le rôle de ces structures dans l’expression, la protection de l’ADN.

« Photo-Cross-Linking Probes for Trapping G-Quadruplex DNA » D. Verga, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, Early View

 

About Mr Pourquoi

Ce blog est né il y a quelques années du désir de parler des sciences, de toutes les sciences, depuis les plus insignifiants phénomènes qu’on peut rencontrer dans la vie courante, jusqu’aux sujets de recherche les plus pointus, particulièrement en chimie, et pharmaceutique.

Je suis agrégé de chimie, docteur en chimie organique, et actuellement prof en lycée en France, et aussi, (et surtout ! ) un père heureux d’une famille (très) nombreuse.

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4 Responses to [Flash Info Chimie] #16 Cibler les quadruplexes de guanine

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  2. Puyz says:

    La démarche ressemble de près aux thérapies photodynamiques déjà pratiquées. Elles utilisent la rétention plus ou moins spécifique d’un agent photosensibilisant par les cellules tumorales qui deviendra toxique après absorption lumineuse à une longeur d’onde adaptée. Mais j’avais seulement entendu parler de radiations par infra-rouge, plus pénétrantes et moins aggressives pour les tissus sains que peuvent l’être les UV, et ces techniques n’étaient pas aussi précises dans leur action (oxydation des cellules ayant reçu les radiations…) que ces stabilisateurs de G4.
    Comme tu le dis, ces découvertes paraissent pleines de promesses pour mettre à jour encore un tas de secrets de l’ADN.
    Merci pour l’article.

    • Mr Pourquoi says:

      Merci pour ce commentaire… éclairant. Oui, effectivement, les UV posent des soucis dans le cadre thérapeutique (rayons assez nocifs, et opacité des tissus). C’est peut-être une des raisons qui poussent les auteurs à en parler comme d’une technique d’investigation pour la recherche…

      • Puyz says:

        Et comme j’ai pas accès à l’article entier, as-tu vu dans l’article des détails sur les qualités photoactivables des stabilisateurs synthétisés ? C’était voulu la réaction particulière aux UV ? A ton tour de m’éclairer, y a comme des zones d’ombres.

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